免疫治療是目前腫瘤治療的新方向，通過調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細胞。普通的腫瘤治療性抗體只能結(jié)合單一的抗原，而且無法有效地聚集于腫瘤組織處，這可能是其療效不高或響應率低的一大原因。

雙特異性抗體（bsAbs）是一類具有雙功能的人工抗體分子，能同時特異性結(jié)合兩種不同的抗原。它可以把免疫細胞、病毒分子等連接到腫瘤細胞上，增強對靶細胞的殺傷作用；同時可在同一腫瘤細胞上結(jié)合不同抗原以增強其結(jié)合特異性，減少脫靶毒性等副作用。 

雙特異性抗體能在靶細胞和功能分子（細胞）間架起橋梁，激發(fā)具有導向性的免疫反應，是基因工程抗體的一種，現(xiàn)已成為抗體工程領(lǐng)域的熱點，在腫瘤的免疫治療中具有廣闊的應用前景。此外，雙功能抗體藥物還在自身免疫疾病、感染類疾病、組織再生和臨床診斷領(lǐng)域也有應用。

作用機制

1. 介導免疫細胞殺傷

雙特異性抗體可以介導T細胞、NK細胞及巨噬細胞等免疫細胞殺傷。如抗CD3的雙特異性抗體能夠分別結(jié)合T細胞表面CD3分子和癌細胞表面抗原，從而拉近細胞毒性T細胞與癌細胞的距離，引導T細胞直接殺傷癌細胞，而不再依賴于T細胞的雙重激活信號。

2. 雙靶點信號阻斷

同時結(jié)合雙靶點，阻斷雙信號通路是雙特異性抗體的另一個重要作用機制。腫瘤細胞可以通過轉(zhuǎn)換信號通路或通過HER家族成員自身或不同成員之間的同源或異源二聚體激活細胞內(nèi)信號進行免疫逃逸。采用雙特異性抗體藥物可以同時滅活兩個或多個配體，減少腫瘤細胞逃逸。

3. 促進蛋白形成功能性復合體

雙特異性抗體的兩臂可分別結(jié)合兩種抗原，形成功能性復合體。針對該復合體的抗體藥物，可減少體內(nèi)排斥反應，提供更好的治療方案。 

雙特異性抗體種類

1. 含F(xiàn)c區(qū)的雙特異性抗體

通過重鏈配對形成 IgG 樣結(jié)構(gòu)，抗體的 Fc 結(jié)構(gòu)域可介導抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用及補體介導的細胞毒作用等生物學功能，且通過現(xiàn)有通用抗體平臺技術(shù)易于實現(xiàn)產(chǎn)品的純化。此類雙特異性抗體主要有: Triomabs，kih IgG，Cross-Mab，ortho-Fab IgG，DVD-Ig，two-in-one IgG，IgG-scFv，scFv2-Fc 等。

2. 不含F(xiàn)c區(qū)的雙特異性抗體

優(yōu)點是相對分子質(zhì)量小、可以在原核細胞中表達且更易穿過組織及腫瘤細胞到達靶位點，缺點是由于不含抗體Fc區(qū)，不能介導相應的生物學功能且半衰期通常較短。目前，此類雙特異性抗體主要有BiTE，DART，TandAbs，bi-Nanobody等。

雙特異性抗體在自然狀態(tài)下不存在，只能通過人工制備，在結(jié)構(gòu)上的設計策略尤為重要。

最全雙特異性抗體設計方案匯總，看這里? 雙特異抗體最全設計方案匯總

目前已知的BsAbs在研項目已達數(shù)百個，但在抗體序列/結(jié)構(gòu)設計、穩(wěn)定表達的細胞株構(gòu)建、抗體產(chǎn)率的提升、抗體純化效率的改善、抗體殺瘤效果的提高、不良反應的臨床應對等諸多方面，BsAbs的研究難度都大于普通結(jié)構(gòu)的抗體。 

目前在研的部分雙特異性抗體：

普健生物具有經(jīng)驗豐富的雙特異性抗體制備團隊，成熟的抗體藥物研發(fā)平臺，可以提供以下雙特異性抗體類型的設計：

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